The Last of Us is een verhaal over een smokkelaar genaamd Joel en een tienermeisje genaamd Ellie die door een post-apocalyptisch Amerika moeten reizen nadat een schimmeluitbraak het grootste deel van de mensheid in agressieve wezens heeft veranderd. Joel krijgt de taak om Ellie, die immuun is voor de infectie, te begeleiden naar de Fireflies, een groep die hoopt een geneesmiddel te ontwikkelen op basis van haar immuniteit. De serie en games volgen hun brute en hartverscheurende reis, waarbij ze op elkaar vertrouwen om te overleven en een sterke band vormen die centraal staat in de plot.